本刊編者按:
當“小眼睛”不再只是簡簡單單的外形描述，而是與遺傳密碼緊密連接時，我們對疾病的認知又將邁向更深邃的層面。小瞼裂綜合征（BPES），這個以眼瞼組織發育異常為顯著標志的遺傳性疾病，其背后的FOXL2基因缺陷才是“始作俑者”。
FOXL2基因的缺陷，不僅會導致患者眼瞼組織結構的異常，更可能對女性患者的生殖健康埋下隱患。由此可見，單一基因的改變足以引發多重系統的連鎖反應，打破人們傳統中對“眼部疾病，僅關乎于眼睛”的固有認知。
美和眼科庫雯靜醫生在此文中為我們深刻解讀了“小眼睛”背后的遺傳密碼，她通過典型的臨床案例，更直觀地展現了疾病管理的復雜性、多學科協作的重要性——從兒童期的眼部手術矯正，到女性患者青春期的卵巢功能監測，再到生育力評估與干預，小瞼裂綜合征的治療早已超越了單純的外觀手術改善，邁向了覆蓋患兒全生命周期的系統管理。
在精準醫學時代，唯有持續探索基因與疾病的關聯，強化多學科協作，才能真正實現對遺傳性疾病患者全生命周期的有效干預、有效治療，以及對患者永不停息的關愛與守護。
小瞼裂綜合征：“小眼睛”的秘密
小瞼裂綜合征，又稱為瞼裂狹小綜合征（Blepharophimosis-ptosis-epicanthus syndrome, BPES），是一種常染色顯性遺傳性疾病（即父母一方患病，子女有高達50%的幾率患病），全球估計每50,000名新生兒中就有1人患病，而在中國發病率約為1/10,000。此疾病是由叉頭框L2基因（Forkhead boxL2，FOXL2）雜合變異引起顱面部結構異常發育，主要特征包括：
標志性眼部“四聯征”：
1、瞼裂狹小：雙眼水平寬度顯著變小。
2、上瞼下垂：上眼皮無力抬起，遮擋部分瞳孔。
3、反向型內眥贅皮：內眼角處有異常的皮膚褶皺覆蓋。
4、眼睛內眥間距皮膚過寬：內眼角之間的距離異常增大。
小瞼裂綜合征的孩子往往有著辨識度頗高的特殊面容。部分患者可能合并出現淚小點位置異常，淚道畸形及視神經缺損等體征，除了眼部癥狀，還可能同時表現為小耳畸形、上顎高拱等，全身可能伴有發育遲緩、先天性房間隔或者室間隔缺損、智力發育緩慢等多種先天性的異常情況。
典型臨床“兩大氏族”：
1.I型 BPES：有明顯性別差異，女性患者同時存在上述眼部特征和卵巢早衰/功能不全（如：青春期延遲、原發性閉經或不不育孕），但男性患者的生育功能正常，且此疾病在男性患者中的外顯率為100%；
2.II型 BPES：性別差異不明確，僅有眼部特征，生育功能正常，不伴隨卵巢功能障礙，外顯率約96.5%。
雖然找到了小瞼裂綜合征致病的“罪魁禍首”——FOXL2，但是該病變的分型并不能從遺傳學上判定，所以一旦明確為伴有FOXL2的突變女性患者，都要積極進行卵巢儲備功能的監測。
美和眼科建議：患有小瞼裂綜合征的女性患兒，8歲時前往具備資質的生殖遺傳專科醫療機構，進行女性相關激素水平檢測。
神秘的FOXL2基因：不只是關乎眼睛
§身份信息：
叉頭框L2基因（Forkhead box L2，FOXL2）是一個單外顯子基因，由2.6kb組成，位于人類3號染色體長臂（3q22.3-q23），它編碼一個重要的轉錄因子蛋白——如同細胞內的“指揮官”，調控著下游眾多基因的活動，參與了蛋白水解，細胞凋亡及類固醇生成等生理過程。
§核心職責：
1.眼瞼發育的“建筑師”：在胚胎發育早期，FOXL2在形成眼瞼的組織中高度活躍，精密調控眼瞼肌肉、皮膚及瞼板等結構的形成和融合過程。是它與BPES最直接的聯系。
2.卵巢功能的“守護者”：FOXL2在卵巢顆粒細胞中持續表達，對維持卵泡發育、雌激素合成及卵巢功能至關重要。這也解釋了為何部分BPES患者會面臨不孕、不育的生育問題。
基因突變在作祟：分子層面的“多米諾骨牌”效果
基因突變的FOXL2就像“失控的指揮官”，無法正確引導下游因子發揮作用。主要通過兩種機制導致疾病：
1、單倍劑量不足——“半份量不足”
i.突變導致產生無功能或截短的FOXL2蛋白；
ii.細胞內正常的FOXL2蛋白量減少一半（僅包括來自正常等位基因的一份）；
iii.這“半份”力量不足以完成調控眼瞼和卵巢發育的復雜任務（常見于I型BPES，表現為無義突變、移碼突變、整個基因缺失）。
2、顯性負效應——“搗蛋鬼效應”
i.突變產生結構異常的FOXL2蛋白；
ii.干擾正常的FOXL2蛋白發揮功能。
（常見于II型BPES，多為錯義突變，或框內缺失/插入變異，影響DNA結合域）
前面給大家講了大量的小瞼裂綜合征的遺傳基因秘密，各位家長可能聽得一頭霧水，我們簡單理解就是：FOXL2基因位點的缺陷，會導致要么是“人手不足”（單倍劑量不足），要么是“內鬼破壞”（顯性負效應），最終都導致FOXL2負責的人的正常生理功能受到嚴重損傷。
小瞼裂綜合征“三宗罪”
眼部表現的“一宗罪”：患有小瞼裂綜合征的患者，眼部會出現四大特異性畸形，這是其在眼部表現上的典型特征；
生殖系統的“二宗罪”：在生殖系統方面，女性患者會出現卵巢不發育或卵巢早衰的情況，進而導致子宮發育不良（如小子宮）甚至子宮不發育，最終造成不孕不育。
遺傳方面的“三宗罪”：從遺傳角度來看，無論是男性還是女性患者，其子女遺傳該疾病的概率均為 50%。
基因檢測報告里的“信號”——臨床案例解碼
臨床信息顯示，患兒周某為女性，年齡5歲8個月，因“自幼雙眼瞼裂狹小，睜眼困難”前往就診。
門診查體結果如下：雙眼瞼裂長度，右眼為17mm，左眼為17mm；內眥間距為38mm；同時存在鼻梁扁平、反向內眥贅皮的情況；雙眼提上瞼肌肌力，右眼為 2mm，左眼為 2mm。家族史方面，患兒的爸爸和爺爺均為小瞼裂綜合征患者。
患兒基因檢測結果
我們采集了患兒本人、患兒父母、患兒奶奶和爺爺的血樣樣本，結果顯示——受檢者攜帶FOXL2基因，變異類型為c.672_701dup（編碼DNA第672-701基因片段重復），導致編碼的蛋白質序列發生相應變化，第225位的丙氨酸到第234位的丙氨酸片段重復；經家系驗證，該變異遺傳自父親和爺爺；母親未檢測到該變異。
遺傳家系圖譜
最終診斷：小瞼裂綜合征
臨床處置：建議行小瞼裂一期和二期手術，通過分期手術逐步矯正小瞼裂畸形的外觀和功能，同時密切關注激素水平變化，確保治療安全與整體健康。
隨訪過程中，患兒在8歲時完成了第一次卵巢功能檢查，性激素水平及卵巢大小均正常；在12歲時正常月經初潮，前兩次生理周期均正常，但在第三次生理周期出現延遲，月經量明顯減少，復查激素水平，結果顯示卵泡雌激素偏高，抗穆勒激素（AMH）僅有0.43ng/ml（30歲以下正常范圍：2.5-6.3ng/ml）。
根據患兒的基因檢測結果（FOXL2基因c.672_701dup變異）和相關臨床表現，我們邀請了北京家恩德運醫院遺傳專家胡華瑩博士進行會診評估。
經過綜合分析，考慮患兒存在卵巢儲備功能嚴重不足，建議盡快就診內分泌科，請內分泌科醫生評估患兒是否適合并需要啟動“激素刺激替代治療”。
此臨床病例也給我們敲響了警鐘：小瞼裂綜合征（BPES）的治療目標需從單純外觀手術改善轉向關注全身的生殖系統發育。
美和眼科提醒家長：
對女性患兒來說（特別是FOXL2基因突變確診的I型BPES），需要特別警惕早發性卵巢功能衰竭（POF）的風險——該并發癥隱匿性強，從基因報告提供確診證據的那一刻開始，就需要考慮建立女孩子激素水平的追蹤檔案，如果等生理周期出現異常再進行詳細檢查，可能卵巢的功能就處于衰竭狀態，激素水平異常還可能影響全身各個系統發育。因此，除了眼科手術矯正，患者激素水平的監測、生育力的評估也體現出了小瞼裂綜合征全生命周期管理至關重要的意義。
診斷與干預：多學科合作照亮未來之路
精準診斷與干預：
1.臨床評估：由眼科醫生根據典型的眼部特征進行初步判斷。手術治療是核心，治療的目標是改善外觀、擴大視野、防止斜弱視，通常需分期手術，眼瞼手術常在學齡前進行（如內外眥矯正，上瞼下垂矯正）。
2.遺傳學確診：由遺傳學專家判讀基因報告。基因檢測（如FOXL2基因測序、MLPA檢測缺失/重復）是金標準，能明確突變位點及遺傳模式，對患者及家庭的遺傳咨詢至關重要。
3.卵巢功能評估：由內分泌科醫師評估卵巢儲備功能（性激素、AMH、超聲等），制定激素替代治療和生育力保存治療方案。
4.生殖計劃制定：由生殖科醫師指導和制定輔助生殖方案，指導再生育風險評估及產前/胚胎植入前診斷，達到家族性基因阻斷的目的。
5.心理情緒疏導：由心理醫師建立正確引導。外觀上的臨床表現會導致患者心理上的巨大壓力，所以需要時刻關注患兒及家庭的心理社會適應。
小瞼裂綜合征：不止于修復
FOXL2基因的微小改變，竟能顯著影響眼瞼的開合和女性的生育力，這再次彰顯了基因密碼的精妙與脆弱。
對于小瞼裂綜合征的家庭來說，基因檢測如同一盞明燈，照亮了診斷與遺傳咨詢之路，而成熟的手術技術則提供了切實改善生活質量的可能。
北京美和眼科與北京家恩德運醫院成立的“遺傳性眼病多學科研究聯盟”與“小瞼裂綜合征全生命周期管理聯盟”，致力于攻克兒童先天性疑難眼病，通過眼科、遺傳專科、生殖醫學、內分泌科、婦科、超聲影像科等多學科聯合，打破醫學學科壁壘，以小瞼裂綜合征為突破口，為患兒家庭提供基因檢測服務和臨床指導，更好地實現小瞼裂綜合征不同年齡不同的診療策略，為小瞼裂患者打造全生命周期健康守護計劃。
我們將持續對FOXL2進行科學探索，普及疾病理論知識，更新學科發現，讓小瞼裂綜合征的治療，不僅是修復“打不開的窗戶”，更是為了在未來守護更多生命的完整與綻放。
于剛院長點評一：
庫雯靜醫生，是美和眼科“眼全身遺傳病”的醫學項目負責人。在眼全身遺傳病領域，庫雯靜醫生憑借著扎實的專業知識，熟練掌握了相關眼病診斷與治療技術。她不斷鉆研前沿醫學知識，積極參與科研項目，為患者提供了更專業、更優質的醫療服務。
說真的，我做眼科到目前為止45年了，診治過、手術過形形色色的眼病患者，美和眼科創建八年來，我和張豐院長為小瞼裂綜合征的寶寶，以及小瞼裂綜合征的成人實施過數百例手術。
曾經，小瞼裂綜合征的患兒來美和眼科后，我們的任務就是盡量為患兒提早做手術；盡量避免孩子由于重度上瞼下垂造成的弱視；盡量把手術做得再漂亮一些，讓孩子擁有美好的外觀去迎接未來。
在臨床中，我們常碰到家長這樣詢問：“醫生，我們還能不能通過科學的方法再生一個健康的孩子？”或者是“我們家患小瞼裂綜合征的孩子，將來有了下一代，怎么才能避免遺傳這種病呢？”每當面對這些問題時，我們都深感遺憾，無力回應。
因為作為眼科醫生，我們的專業領域主要聚焦于眼部疾病的診療，對于這類涉及遺傳風險評估、生育指導等跨學科的問題，僅靠眼科的專業能力難以給出精準判斷——既無法科學預測再次生育健康孩子的可能性，也無法明確告知家長如何規避下一代的遺傳風險。
我曾接觸過一個家庭，四代人中竟有14位小瞼裂綜合征患者。其中4位女性患者里，僅有1人能正常受孕生育，其余3位均無法懷孕，始終未能擁有自己的孩子。這樣的情況，多年來一直深深困擾著我和張豐院長。
如今，振奮人心的消息傳來，我們與北京家恩德運生殖遺傳領域的醫生攜手，組建起跨學科聯盟，并正式成立了“遺傳性眼病多學科研究聯盟”與“小瞼裂綜合征全生命周期管理聯盟”。
圖片 聯盟成立時揭牌儀式現場
對于小瞼裂綜合征患兒，美和眼科醫生負責實施手術治療；而針對患兒成年后，通過生殖遺傳手段阻斷家族內此類疾病再發的需求，則由遺傳生殖醫生提前進行評估、預防與干預，最終有效阻斷疾病的傳遞。
經查閱國內外資料，目前由眼科醫生與生殖遺傳醫生共同組建的“小瞼裂綜合征全生命周期管理聯盟”，在跨學科協作模式下開展全方位的診斷、治療與干預，尚屬首例。這種跨領域合作形成的全鏈條管理，為小瞼裂綜合征患兒搭建了全新的希望平臺。
左圖家恩德運醫院胡華瑩博士；右圖 美和眼科庫雯靜醫生
北京家恩德運醫院的胡華瑩博士與美和眼科的庫雯靜醫生，在日常繁忙的工作過后，傾注了七個月的時間，分13場，為130個小瞼裂綜合征家庭開展了系統性的基因檢測結果解讀服務——她們不僅為這些家庭全面解讀了小瞼裂綜合征的基因報告，讓家長們清晰了解到孩子的基因狀況，還針對多個關鍵問題提供了全面詳細的解答，包括寶媽如果想二次懷孕時基因阻斷方案；女性小瞼裂綜合征患兒的不孕不育風險及提前激素水平評估要點；女性患者青春期后容易出現的骨脆癥與癌性疾病等健康隱患……
兩位醫生的專業付出，切實解決了130個家庭在疾病認知與后續健康管理中的核心困惑，她們贏得了家長的一致好評。
我們將把這項工作長期堅持下去，目前，兩家醫院已為此建立了“綠色通道”：凡小瞼裂綜合征患兒及家庭涉及生殖遺傳的問題，均可通過“綠色通道”轉診到家恩德運醫院，由其遺傳生殖醫生進行評估、干預與治療。
在此，我衷心感謝北京家恩德運醫院的劉家恩院長與胡華瑩博士，感謝他們在小瞼裂綜合征治療工作中給予了無私的支持與幫助。
于剛院長點評二：
家長問：美和眼科小瞼裂術后為什么瘢痕小，孩子的眼形自然、美觀？
我和大家說一下真實的情況，美和眼科小瞼裂術后瘢痕小、眼形自然美觀，背后有著不斷探索創新的歷程。
國內開展小瞼裂綜合征手術的醫生和醫院原本就少，且長期采用傳統手術方法，效果并不理想。我們在前幾年的臨床中也發現，傳統手術術后常出現瘢痕明顯、上瞼下垂矯正效果不佳，以及淚小點和眼瞼外翻引發流淚等問題。
有句俗話叫“知恥而后勇”。一次術后，張豐院長與我長談了4個小時，他堅定地提出：“國內小瞼裂綜合征手術的現狀太需要被改變了，美和眼科要盡快摸索出一條創新之路。”
為此，我們共同前往了韓國、美國、日本考察研修，借鑒國際的先進經驗。回來后，結合亞洲人的眼瞼解剖特點，我們對小瞼裂綜合征手術方案進行了重新設計，研發了新的手術方法。
經過大量臨床研究和反復的手術實踐、改進，終于取得了好成績——如今，美和眼科小瞼裂綜合征患兒術后眼型更趨自然美觀，不僅贏得了家長的由衷好評，也獲得了國內眼科界的廣泛認可。
美和眼科在小瞼裂綜合征手術上的創新突破，主要體現在以下幾方面：
一、手術核心思路的轉變。傳統手術以皮瓣轉移交換（如Z瓣）為主，術后因皮膚張力性愈合易形成明顯瘢痕，內眥寬度雖在數據上有所改善，卻常常呈現瘢痕重、淚阜暴露的“魚嘴樣”，特別不美觀。而美和眼科現在的手術不再依賴皮瓣交換，轉而以內眥輪匝肌錯構的松解及內眥韌帶復位為核心，從根源上減少了瘢痕，優化了外觀；
手術目標的精準定位。美和不再盲目追求眼睛的大與小，而是將自然、和諧的眼形作為手術的核心目標，這也正是患兒及家長的首要需求；
關鍵技術的迭代升級。小瞼裂綜合征患者存在內眥韌帶、結締組織及眼瞼周圍皮膚發育異常的問題，傳統的額肌懸吊術后眼瞼的形態臃腫，并且容易回落。美和在小瞼裂二期上瞼下垂矯正手術中，采用新材料額肌懸吊，不僅術后眼型自然、弧線流暢，還降低了術后回落、眼瞼內翻、眼瞼外翻的發生風險。
此外，還有一個好消息與大家分享：張豐院長針對曾經因醫療條件有限、手術方法不科學或材料缺乏，導致小瞼裂術后眼瞼畸形或上瞼下垂手術失敗的患者，開通了專科門診和手術。
美和眼科期待通過不懈努力，為那些有過手術經歷，但效果不滿意的小瞼裂綜合征患者，帶去新的希望。
作者 庫雯靜
編輯 琳娜
